那一天，细菌把抗生素呕了出去...【抗生素的故事㉓:耐药机制之外排泵】

美罗培南：我的内酰胺环坚不可摧，区区耐药... 细菌：呕🤮

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现在知道为什么吃抗生素要严格遵循医嘱定量定时吃足量了

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通过主动运输进来的新鲜的知识又浪费两个atp通过外排泵排出去了[喜极而泣]

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如果下药的时候同时下一些能把外排泵堵上的东西[思考]

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是不是可以找个药物让这些外排泵变成常开状态，把细菌榨干，专杀这种耐药菌

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最近感染了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌[生病]，太遭罪了…怎么可以这么厉害[大哭]，它用的哪种耐药机制啊？

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因为细胞也有外排泵和质子泵机制，和细菌的缺乏明确的差异性。因此如果搞针对外排泵的药物，很容易会变成无差别杀伤的核弹级灭生剂，造成严重的毒副作用[doge]评论区还是别想着靠堵上外排泵来憋死细菌或者靠常开外排泵漏死细菌之类的路子了[笑哭]

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我是一个ATP都不敢多花啊😭 祖上三亿代都没有稳定供给😭 穷怕了😭

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所以菌菌肯定会把三连呕出去的吧……所以就不用给菌菌三连了！[嘘声]

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有没有办法，在细菌身上装一个把药物送进去的泵[脱单doge]

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应该是这样的吧，转运介质中间没有细胞膜

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主动外排系统是最容易产生多重耐药菌的一种抗菌机制。前面讲到的灭活酶、改变靶点，以及后面up可能会讲到的代谢途径改变，都是只针对同一种类的抗菌药的，比如β-内酰胺酶只能水解β-内酰胺类，改变PBP靶点也只能对β-内酰胺类耐药，改变PABA代谢途径也只能对磺胺类耐药。而主动外排泵却不一样，好多主动外排泵的选择性都比较低，一种主动外排泵可以同时泵出多种多种抗菌药，这就导致如果细菌是通过这种机制对一种抗菌药产生了耐药，就有可能还会对其他尚未使用过的抗菌药耐药。比如能够同时泵出β-内酰胺类和喹诺酮类，因此如果滥用β-内酰胺类导致G⁻菌增加主动外排泵表达和工作后，细菌有可能对喹诺酮类也耐药了。这个和上一期讲到的细胞膜通透性降低也有点类似，孔蛋白的特异性也不是很强，它的表达量减少也可能造成多重耐药。但是下一期要讲到的生物被膜，那就是物理外挂了。本身这个东西就不是为了对抗抗菌药而进化出来的，它最初的目的是对抗恶劣环境，但是这玩意却也能阻止抗菌药的渗入，所以就很逆天。在生物被膜里面的细菌就好像芽孢一样，低代谢低能耗，通透性还低，抗菌药进去都困难，即使进去了，细菌不代谢，也很难对细菌起作用。更何况里面的细菌是可以互相传递质粒的，只需要里面有少数几个细菌产生了耐药基因，就可以一传一大片，等细菌活跃起来了之后，里面的细菌基本全耐药了。这也是为什么铜绿很难处理的原因，铜绿的生物被膜是出了名的强，再加上铜绿的细胞膜上本来孔蛋白表达就很少，这就使得铜绿本身可以通过生物被膜+通透性降低这两种机制，对许多抗菌药产生天然耐药性了。如果再不合理用药，那可能耐药就会更严重。这或许也是为什么许多二级、三级医院里面，每年的多重耐药菌感染患者中，感染铜绿的比例最大的原因。多重耐药铜绿感染，或许不是最严重的，但应该是最难处理的之一。

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好耶，刚学完高中生物必修一，竟然全都看懂了！！！[给心心]

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听见最后的吟唱 掏出精灵球就朝up扔过去了！[星星眼]

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其实，通过针对外排泵把细菌饿死的方法是完全没有独立成为一个方向的希望的[笑哭] 因为细菌的抗性基因一般在质粒上——抗生素针对我蛋白质合成、细胞壁合成，这我立身之本基因组上的，只能咬牙针对抗性，那它针对我的抗性基因…… 不好意思我的质粒是热插拔的，有种你一直吃药啊[呲牙]

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首页看到我直接闪现进来[doge_金箍]

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关于大伙比较关心的问题： 1.为啥ABC转运体不进化得更高效？ 蛋白质发挥功能需要构象变化，这里就是ABC开开合合泵送蛋白。ABC本身消耗能量不是一份能量进去，然后玄乎吃掉，出结果。到分子这一层，很多能量的来龙去脉都已经可以落实到电荷作用了。 视频里讲得不是很具体，实际是这样的： 第一步，视频里什么都不结合的倒V，这是构象1。 这里我们特别关注下部的状态，它此时结合ATP的能力低。 第二步，上部结合需要泵出的物质，这是构象2。 这时候，上部结合了目标物质，与目标物质发生互作诱导契合，改变结构，通过蛋白质内部结构传递到下部，提升了下部与ATP的结合力，于是下部结合ATP。 第三步，由于ATP的电荷作用，两个下部吸在一起聚合了，整个蛋白掰成正V字，构象变化，把目标物质踢出上部中心。这是构象3。这一步物质其实已经出去了，但刻板印象里的ATP水解产能才刚开始。 同时，吸在一起的两个下部互相水解对方的ATP（这是为了确保水解只在二者结合、构象改变后发生），然后ATP变ADP，负电荷作用减少，下部吸不到一起去了，由于本身分子的“弹力”，变回倒V，然后释放ADP，回到初始状态构想1。 整个过程里真正负责结合ATP输出的只有下部，上部只负责识别，于是下部就非常保守，上部就很灵活。 显而易见，这个系统最耗能的就是，两个下部都必须各结合一个ATP，这个框死了。 那为什么非要两边各一个呢？因为只结合一个，ATP电荷作用不足构象变不了啊？ 证据呢，诶，中学生物课本上那个囊性肺纤维化病，就是有一个ABC转运蛋白出问题导致的，它比较特殊，是个通道，只要两个模块结合ATP，把蛋白掰动就能打开，但是它的调控过程就是只由一个水解控制开关，另一个保持ATP状态。 那为什么正常ABC蛋白构象改变需要水解两个呢？ 通道那开一下慢点就慢点，只结合一个ATP等他不稳定自己开，门要它转多快。 那泵你不能活塞冲程跟开门一样速度啊，所以必须全水解了秒回正。 所以一个循环必须耗俩ATP，结合部位空间有限又只能一次运一个，所以就这样了。 不过正是由于这种结合部位和动力源分开，ABC比较自由。 2.能不能欺骗细菌把外排体系一直开着，饿死细菌？ 答案是不太可以。 首先，没转运物这套体系不会空做功[吃瓜]，转运物不到位就转不到下个构象，硬等，类似物可以卡在中间态没准能让它一直水解ATP，但你骚扰海关能有什么损害呢？。

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“手动”建模可爱捏

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好久没看，视频做的越来越.......e嗯.....形容不出来了，那就越来越抗生素了吧[doge]

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